ISSN 1301-109X | e-ISSN 2147-8325
TURKISH JOURNAL of IMMUNOLOGY - Turk J Immunol: 7 (50)
Volume: 7  Issue: 50 - 2019
ORIJINAL ARAŞTIRMA
1.Neem Leaf Glycoprotein Facilitates Lung Carcinoma- Associated Antigen-Specific Anti-Cancer Immune Response Utilizing Macrophage-Mediated Antigen Presentation and Induction of Type 1 Cytokines Coupled with Nitric Oxide Production
Akansha Rai, Akskaya Mahalashmi Surendran, Krithika Sonali Kandhalu Nandakumar, Shreyosi Bose, Shairee Sanyal, Sumantra Mondal, Sayantanee Mukherjee, Koustav Sarkar
doi: 10.25002/tji.2019.1012  Pages 69 - 76
Giriş: Nim ağacı yaprağı glikoproteininin (NAYG) benzersiz düzenleyici ve adjuvan fonksiyonlarına ilişkin daha önceki gözlemlerine dayanarak, araştırmacılar bu çalışmayı tasarlamıştır. NAYG’nin sadece makrofaj aktivasyonunda değil, aynı zamanda T hücre proliferasyonu, sitokin üretimi, hücre sinyal iletimi ve apoptozisi düzenlediği bilinen önemli bir tümör öldürücü ajan olan nitrik oksiti (NO) salgılayan makrofajları indükleyen akciğer karsinomu ile ilişkili antijen (LCA) için bir adjuvan olarak kullanılması planlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Periferik kan mononükleer hücrelerden (PKMH’ler) elde edilen makrofajlar, antijen sunumu için NAYG varlığında veya yokluğunda, akciğer karsinomu hücre dizisi A549’dan izole edilmiş LCA ile uyarıldı. Makrofaj içi NO Griess reaksiyonu kullanılarak saptandı. Sitokin seviyeleri ELISA ile ölçüldü. Lenfosit proliferasyonu MTT testi ile saptandı. Sitotoksik T lenfositleri (CTL’ler) sitotoksik aktivitesi LDH metodu ile saptandı. Sonuçlar: NAYG, LCA ile uyarılmış lenfositlerin bölünme hızını (p<0.001) ve sitotoksik T lenfosit yanıtını (p<0.001) arttırdı. LCA ile birlikte NAYG’nin uygulanması tip 1 sitokinlerden IFN-g ve IL-12 salgılanmasında artışa (p<0.001), tip 2 sitokinlerden IL-4 ve IL-10 üretiminde düşüşe (p<0.001) neden oldu. LCA+NAYG uygulaması ise tip-1 sitokinlere bağlı NO üretimini artırmasına karşılık, in vitro IFN-g/IL-12 nötralizasyonu makrofajlardan NO salınımını belirgin derecede azalttı. Sonuç: Elde edilen sonuçlar, NO üretimi, sitotoksik T lenfosit oluşumu ve tip-1 bağışık yanıt gelişimi olmak üzere üç anti-tümör immün fonksiyonunun NAYG ile birbirine bağımlılığını göstermiştir. NAYG ile oluşturulmuş anti-LCA immün yanıtı, akciğer karsinomlarının tedavisinde etkin bir strateji olarak kullanılabilir.
Introduction: Based on earlier observations on unique immunomodulatory and adjuvant functions of neem leaf glycoprotein (NLGP), investigations of this work were designed. NLGP was attempted to be used as an adjuvant for lung carcinoma-associated antigen (LCA) which not only activated macrophages but also induced macrophages to release nitric oxide (NO), a key tumoricidal agent known to regulate T-cell proliferation, cytokine production, cell signaling, and apoptosis. Materials and Methods: Macrophages, generated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), were pulsed with LCA isolated from lung carcinoma cell line A549, in presence or absence of NLGP for antigen presentation. Intramacrophageal NO was estimated based on Griess reaction. Cytokine levels were estimated by ELISA. Lymphocytic proliferation was checked by MTT assay. Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) generated cytotoxicity was tested by LDH assay. Results: NLGP potentiates immune responses during pulsation with LCA by specific lymphocytic proliferation (p<0.001) and generation of CTLs (p<0.001). LCA+NLGP treatment creates a type-1 immune environment by increasing secretion of type-1 cytokines IFN-g and IL-12 (p<0.001) and decrease in type-2 cytokines IL-4 and IL-10 (p<0.001). LCA+NLGP treatment increased the release of type-1 cytokine-dependent NO. In vitro neutralization of IFN-?/IL-12 results into drastic decrease in NO release from macrophages. Conclusion: Obtained results demonstrated the interdependence of three anti-tumor immune functions, namely, NO production, CTL generation and production of a type-1 immune response mediated through NLGP. NLGP-generated anti-LCA immune response would be an effective strategy to treat lung carcinomas.

2.NLRP3 Inflammasome Mediated Production of Th1/Th17 Cytokines in Response to Inflammatory Stimulants in Innate Immune Cells
Amrithavarshini K, Akshaya Keerthi Saikumar, Manigandan V, Vishnu Raghuram, Shahana Parveen, Sugitharini V, Rohit Saluja, Elden Berla Thangam
doi: 10.25002/tji.2019.1019  Pages 77 - 84
Giriş: Monositler, infeksiyona karşı gelişen bağışıklık yanıtında çok önemli bir rol oynar. Aynı zamanda, mast hücreleri de sadece allerjik reaksiyonlara değil aynı zamanda IL-1ß, IL-6, IL-17 ve IL-18 gibi sitokinlerin üretilmesi ile infeksiyon bağışıklığında da kritik öneme sahiptir. Bu çalışmada düğüm benzeri reseptör proteini 3 (İng; ‘nod like receptor protein 3;NLRP3)’e bağlı olarak monosit ve mast hücrelerinden salınan Th1/Th12 sitokinleri araştırılmıştır. Gereç ve Yöntemler: Periferik kandan ve kordon kanından elde edilen mononükleer hücreler, lipopolisakkarid (LPS), peptidoglikan (PGN) ile uyarılır iken insan mast hücresi hattı-1 (HMC-1) hücreleri histamin ve LPS ile uyarılmış ve bu uyarılmanın NLRP3, prokaspaz-1(p45), kaspaz-1(p10), nükleer faktör ?B(NF-?B) ve ERK gibi inflamazon bileşenlerinin salınımına olan etkisi irdelendi. IL-1ß, IL-6, IL-17 ve IL-18 gibi sitokinlerin salınımı ölçüldü. Bulgular: Bu çalışma, mononükleer hücreler ve mast hücrelerinin LPS, PGN, LPS ve uyarılması ile IL-1ß, IL-6, IL-17 ve IL-18 uyarılır iken, bu hücrelerin LPS ve PGN gibi gram-negatif ve gram-pozitif bakterilerin uyarıya neden olan molekülleri ile birlikte uyarıldıklarından daha yüksek bir sinerjik uyarım gerçekleşti, HMC-1 hücreleri histamin ile uyarıldığında ise, bu hücreler IL-1ß, IL-6 IL-17 üretti, ancak, ortama LPS eklendiğinde bu sitokinlerin üretimi azaldı. Bu azalma, NLRP3 inflamazomunun uyarılmasına bağlı idi. Bu üretim NF?B ve ERK yolağına bağlı idi. Sonuç: oğal bağışıklık hücrelerinin NLRP3 inflamozomu ile bu hücrelerden IL-1ß, IL-6, IL-17 ve IL-18’in salınımına yol açar. Bu NLRP inflamazom kompleksinin yangısal durumlarda uyarılmasından NF-?B ve ERK moleküllerinin yer aldığı yolak sorumludur.
Introduction: Monocytes play a major role in eliciting the immune response against infection. Also mast cells are found to play a critical role in mediating inflammatory immune response not only to allergic reaction but also to infection by inducing the production of inflammatory cytokines such as IL-1ß, IL-6, IL-18 and IL-17. This study aims to investigate nod like receptor protein 3 (NLRP3) mediated production of Th1/Th17 cytokines in monocytes and mast cells. Materials and Methods: Mononuclear cells from peripheral and cord blood were stimulated with lipopolysaccharide (LPS), peptidoglycan (PGN) whereas human mast cell line-1 (HMC-1) cells were stimulated with histamine and LPS to analyse the activation of NLRP3 inflammosome components such as NLRP3, procaspase-1(p45), caspase-1(p10) nuclear factor-?B (NF-?B) and extracellular signal regulated kinase (ERK). The release of cytokines such as IL-1ß, IL-6, IL-18 and IL-17 was quantified. Results: This study shows that stimulating the mononuclear and mast cells with LPS, PGN and LPS, histamine respectively induce the production of IL-1ß, IL-6, IL-18 and IL-17 whereas the costimulation with gram positive and gram negative bacterial stimulants such as LPS and PGN showed synergistic response to cytokines whereas HMC- 1 cells when stimulated with histamine produces IL-1ß, IL-6 and IL-17 but when co-stimulated with LPS level of cytokines were reduced. It is mediated through activation of NLRP3 inflammosome. Also these cells utilized NF?B and ERK pathway. Conclusion: The activation of NLRP3 inflammosome in innate immune cells leads to the production of IL-1ß, IL-6, IL-18 and IL-17 cytokine. The signaling pathways NF-?B and ERK are found to have been involved in the activation of NLRP3 inflammosome complex during inflammatory conditions.

3.Regulation of Immunity by Estrogen Through Sympathetic Nervous System in Aging
Ramasamy Vasantharekha, Lalgi Hima, Prabhu Thandapani, Sanjana Kumaraguru, Poornima Ananthasubramanian, Srinivasan Thyagarajan
doi: 10.25002/tji.2019.1013  Pages 85 - 91
Kadınlar, yaşlanma sırasında, otoimmün hastalıklara, hormona bağlı kanserlerin gelişimine, osteoporoza ve nörodejeneratif hastalıkları geliştirmeye daha çok eğilimlidir. Bu hastalıkların ileri yaşlarda daha çok ortaya çıkmasının sebebi, sinir sistemi ve endokrin sistemdeki bozukluklara bağlı olarak bağışıklıkta meydana gelen zayıflıktır. Beyin ile kemik iliği ve timus gibi birincil ve dalak ve lenf nodları gibi ikincil lenfoid organlar arasında nörotransmitterler aracılığı ile süren haberleşme, kişinin sağlıklı ya da hasta olmasını belirleyici niteliktedir. Nöroendokrin ve immün sistem arasındaki homeostatik işlevleri en çok belirleyen faktörlerin başında, sinirden salınan kimyasallar ve bağışıklık düzenleyen estrojen (E2) gelir. Estrojenin yangıyı azaltan, sinir koruyucu etkilerinin yanı sıra, yaşa, hücre tipleri ve reseptörlerin varlığına ve bu reseptörlerin etkinleştirdiği hücre içi moleküllerine bağlı olarak tümörün ilerlemesini artırıcı etkisi de bulunmaktadır. Estrojenin uzun süreli olarak organ sistemlerine, yaşlılığa ve sağlığa olan etkisini araştırmak için orta yaşlı sıçanlarda başlayan ve yıllar içinde devam eden çalışmalara gerek bulunmaktadır. Bu derlemede, E2’nin orta yaşlı dişi sıçanlarda timus, dalak, lenf nodları ve beyin bölgelerine olan ikili etkileri ile ilgili kanıtlar sunulmuştur. Bu etkiler, sinirlerin, sinir koruyucu ya da yangısal süreçler sonucunda siniri haraplayan durumlarını etkileyen, oksidan ya da anti-oksidan etkilere bağlı olarak oluşan ve büyüme faktörlerinin ifadesi ve hücre içi sinyaller ile ilgili moleküllere bağlı olarak meydana gelen sinirsel gelişim ile ilişkilidir.
Women are more prone to autoimmune diseases, hormone-dependent cancers, osteoporosis, and neurodegenerative diseases with advancing age. The age-associated increase in the incidence and development of diseases and cancer is the result of a decline in immunocompetence facilitated by dysfunctions of nervous system and endocrine system. Reciprocal interactions between the brain and primary (bone marrow and thymus) and secondary (spleen and lymph nodes) lymphoid organs, via neurotransmitters and immune molecules determine an individual’s health or disease status. One of the major contributing factors for this imbalance in homeostatic functioning of the neuroendocrineimmune system is estradiol (E2) that exerts its effects through alterations in the production of neurochemicals and immune mediators. Estrogen’s reported beneficial effects such as anti-inflammatory and neuroprotective functions and deleterious effects of cancer progression are dependent upon age of women, type of cells and receptors, and the intracellular pathways and signaling molecules involved in mediating its effects. It is imperative that the diverse effects of estrogen on organ systems should be investigated via a longitudinal study beginning with early middle-aged rats to understand the long-term of exposure of estrogen on health and development of diseases. In this review, we present evidence for the biphasic effects of E2 on neural-immune interactions in the thymus, spleen, and lymph nodes and brain areas of early middle-aged female rats. These effects were dependent on pro/antioxidant status, and expression of growth factors and intracellular signaling molecules that are crucial to the neuronal plasticity influencing neuroprotection and inflammatory processes causing neurodegeneration.

DERLEME
4.Immune-mediated Sensorineural Hearing Loss: Patho-Mechanisms and Therapeutic Strategies
Paridhy Vanniya, Kunka Mohanram Ramkumar, C.R. Srikumari Srisalapathy
doi: 10.25002/tji.2019.1015  Pages 92 - 98
Bağışıklık sistemi, iç kulağı bir dizi enfeksiyondan korur. Bunun ile birlikte, duyusal ya da vestibuler yapılar, bağışık kökenli ya da enflamatuvar yanıtlar ile sensörinöral işitme kaybına neden olacak şekilde hasar görebilir. Bağışıklık sisteminin neden olduğu sensörünöral işitme kaybı (BNSNİK) otoimmün ya da otoenflamatuvar nedenli olabilir. Çalışmalar, BNSNİK’nın her iki durumda da enflamatuvar kökenli olduğunu göstermektedir. İşitme kaybına neden olan durumlar, Menier hastalığında olduğu gibi lokalize enflamasyon ile de olabileceği gibi, Muckle-Well sendromundaki gibi sistemik enflamasyona da bağlı olabilir. SNİK’na neden olan moleküler ve patolojik mekanizmalar henüz bilinmemektedir. Bu duruma neden olan bağışıklık aktivasyonu ve enflamasyon, iç kulakta bulunan makrofajlardan NLRP3 inflamazomuna bağlı olarak salınan IL-1ß ve TNF-?’dır. SNİK, iç kulaktaki antijenlere karşı oluşan antikorlara bağlı olarak oluşmaktadır ve bu antikorlar aynı zamanda hastalığın tanısında da kullanılabilir. Bazı kişilerde, SNİK’ya karşı kalıtsal bir yatkınlık olduğı bildirilmiştir. SNİK’da duyma ve denge işlevleri geri dönebilir. Duyma bozukluğunu tedavi etmek için bağışıklığı baskılayıcı ilaçlar, monoklonal antikorlar, IL-1ß, ?NF-? antagonistleri ve NLRP3 inflamazom inhibitörleri gibi ajanların kullanıldığı bazı çalışmalar yapılmıştır. Bunlar dışında, barsağın mikrobiatasını değiştirmek, kök hücre tedavisi ve hedefe yönelik tedaviler gibi yeni yöntemler de gündeme gelmektedir. Bu yazıda, SNİK’ya neden olan farklı moleküler ve patolojik mekanizmaların bir derlemesi sunulmaktadır. Bu yazı, aynı zamanda işitme kaybının tedavisi için, ileride yönelenebilecek hedefleri ve yeni tedavi stratejilerini de işaret etmektedir.
The immune system protects the inner ear from various infections. However, the fragile audiological and vestibular structures are damaged due to immune-related and inflammatory responses, thus resulting in sensorineural hearing loss. Immune-mediated sensorineural hearing loss (ISNHL) can either be of autoimmune or autoinflammatory origin, and studies have shown that ISNHL ultimately results from inflammatory responses in both the cases. Several disorders have been identified that either primarily cause hearing loss due to localized inflammation (such as Meniere’s disease) or as an additional manifestation resulting from systemic inflammation (as seen in Muckle-Well syndrome). Immune molecularand patho-mechanisms have been proposed to explain ISNHL, yet it has been an enigma. A crucial mechanism leading to immune activation and inflammation involves the increased levels of NLRP3 inflammasome-associated IL-1ß and TNF-?, in resident macrophages of the inner ear. The presence of autoantibodies to inner ear antigens have been reported as a causative ISNHL and these antibodies also serve as diagnostic markers. Genetic-susceptibility to ISNHL in some individuals has been reported. ISNHL is reversible, where hearing and vestibular functions can be restored. Several studies have put forward therapeutic strategies to alleviate hearing impairment, by usage of immunosuppressive drugs, monoclonal antibodies, IL-1ß and TNF-? antagonists, and NLRP3 inflammasome-inhibitors. Emerging approaches for treating autoimmune disease include altering gut microbiota, stem cell therapy and precision medicine. The present report reviews the various molecular- and patho-mechanisms associated with ISNHL. It further focuses on possible therapeutic targets and the relevance in application of emerging therapeutic strategies to alleviate hearing loss.

5.Strategies to Overcome Neuroendocrine Immune Deficits in Aging: Role of Neuroendocrine-Immune Modulators and Bioactive Plant Extracts
Hannah P Priyanka, Rahul S Nair
doi: 10.25002/tji.2019.1027  Pages 99 - 107
Nöroendokrin bağışıklık ağı vücud sağlığının korunmasında bulunduğu hassas denge ile bu sağlığın korunmasında önemli bir rol oynar. Yaşlanma sırasında, bu sistemlerin ve aralarındaki sinerjik işlevlerin etkinliğinin azalması ile, kanser, otoimmünite, osteoporoz, kalp-damar hastalıkları ve hormona bağlı kanserler ile dejeneratif hastalıklar gibi sağlık problemleri ortaya çıkabilmektedir. Ostrojenin menstrüasyon sırasındaki döngüsel farklılıkları ve üreme sistemindeki yaşlanmaya bağlı olarak otoimmünite, osteoporoz kalp-damar hastalıkları ve hormona bağlı kanserler gibi hastalıklar meydana gelmektedir. Norepinefrinin lenfoid organların innervasyonu ile salınımı ile gerek periferik olarak gerek ise santral olarak etki göstermekte, aktive olmamış T lenfositlerinin düzenlenmesinde çok önemli roller oynamaktadır. Hipotalamus kökenli katekolaminerjik ağ, endokrin sistemin düzenlenmesinde ve bu sistemin sağlık ve hastalıklarda söz konusu olan ve bağışıklık sistemi ile ilgili işlevlerinde vazgeçilmiş bir rol oynar. Bağışıklık sisteminde etkin sitokinler gibi maddeler, kan-beyin engelini geçip beyindeki sinirleri etkileyerek hastalıkların hastalarda meydana getirdiği değişiklikleri oluşturmakta ve enerji kaynaklarının hastalık ile savaşılmasını kolaylaştırmak üzere görev yapmaktadır. Monoamin oksidaz inhibitörü deprenil ve donepezil gibi yapay ilaçların nöroendokrin-bağışıklık ağında oluşan yaşa bağlı değişikliklere periferik sistemde olan bozulmayı azaltarak olumlu etki gösterdiği bildirilmiştir. Zufa otu (Bacopa monnieri) ve hint dutunun (Morinda citifolia) in vitro ve in vivo olarak sıçanlarda yukarıda behsedilene benzer yararlı etkiler gösterdiği gözlemlenmiştir. Yaşa bağlı bağışıklık yaşlanması ile oluşan etkilerin bazı yapay ilaçlar ve doğal maddeler ile sıçanlarda MAPK ve NK-?B sinyal yolaklarını etkileyerek bağışıklığı düzenlediği bildirilmiştir.
The neuroendocrine immune network functions in a delicate balance during health and the ability to maintain this balance through disease affects the outcome of the disease. During aging, there is a general decline in each of these systems that reflects on their synergistic functions and affect homeostasis leading to age-associated diseases including cancer, autoimmunity and degenerative diseases. Immunomodulation by estrogen through cyclic menstrual variations and precipitous decline during reproductive aging, facilitates the development of several female-specific age-associated diseases such as autoimmunity, osteoporosis, cardiovascular diseases and hormone-dependent cancers. Centrally and peripherally, norepinephrine released from sympathetic innervation of lymphoid organs plays a key role in naïve T-cell regulation. Hypothalamic catecholaminergic networks play a crucial role in endocrine regulation and indirectly affect immune functions during health and disease. Immune mediators such as cytokines can cross the blood brain barrier and bind to central neurons eliciting sickness behaviour and facilitate reprogramming of energy reserves to be used to fight the disease. Monoamine oxidase inhibitors like deprenyl and synthetic drugs like donepezil have been shown to exert positive effects on the age-associated decline in the neuroendocrine-immune network by delaying peripheral degeneration and increasing immune functions. Similar beneficial effects have been observed in vitro and in vivo in rats treated with Brahmi (Bacopa monnieri) and Noni (Morinda citrifolia). Comparative analysis of the strategies for reversing age-associated immunosenescence using synthetic drugs and natural remedies have shown significant immunomodulatory effects in middle-aged and old rats through modulation of MAPK and NF-kB signaling cascades.

LookUs & Online Makale